2021年2月10日，浙江大学脑科学与脑医学学院/医学院附属第二医院徐晗教授团队在国际著名学术期刊《PNAS》在线发表题为“Basal forebrain mediates prosocial behavior via disinhibition of midbrain dopamine neurons”的研究论文，首次揭示了基底前脑（basal forebrain, BF）调控社交行为的神经环路机制。
我们生活在一个高度社会化的世界。良好的社交活动是人们日常生活的基石，无论是对个体的生存发展还是对群体的和谐稳定都是不可或缺的。相反，社交障碍则是主要精神疾病的一个高度共有病征，严重危害患者的社会功能和身心健康，同时给患者家庭和社会造成沉重负担。因此，全面解析社交行为背后的神经机制，有效指导社交障碍的干预治疗尤为迫切。
基底前脑是位于双侧大脑半球前端腹侧的一组神经核团。传统上，基底前脑被视为胆碱能神经元富集的核团，相应地既往研究主要集中于胆碱能神经元并发现其在学习记忆和睡眠觉醒等脑功能中发挥重要作用。事实上，除了胆碱能神经元，基底前脑还含有大量其它类型神经元，例如谷氨酸能兴奋性神经元和GABA能抑制性神经元。既往的研究发现自闭症患者基底前脑的结构和功能均有异常改变。考虑到社交障碍是自闭症的核心临床症状，探索基底前脑是否以及如何调控社交行为具有重要的科学意义。
为了回答上述科学问题，课题组成员运用Fiber Photometry技术首先检测了小鼠基底前脑不同神经元类型在社交时的活动，发现其中生长激素抑制素（somatostatin, SST）阳性抑制性神经元在社交发生时被强烈激活。当用光遗传学方法抑制SST神经元时，实验小鼠的社交性显著降低，说明SST神经元是正常社交行为所必需的。
SST神经元是通过怎样的神经环路发挥作用的呢？病毒示踪显示SST神经元与腹侧被盖区（VTA）和外侧缰核（LHb）均有密切的解剖学连接。有意思的是，光遗传学抑制BF SST至VTA投射通路显著降低小鼠的社交性，而抑制BF SST至LHb投射通路则没有影响。因此，BF SST神经元至VTA的神经投射通路是调控社交行为的关键。
先前的研究表明小鼠社交性和腹侧被盖区多巴胺神经元在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的神经末梢活动呈正相关。那么，SST神经元的活动如何增强VTA中多巴胺神经元的活动，并导致NAc中多巴胺（DA）的释放增加从而产生促社交的行为效应呢？考虑到SST神经元是抑制性神经元，因此研究人员推测SST神经元可能是作用于VTA的局部GABA能神经元从而去抑制多巴胺神经元。与此设想一致，离体脑片膜片钳记录发现，相比于VTA多巴胺神经元，SST神经元与VTA GABA神经元形成突触连接的概率更高、突触效能更强。在体多巴胺探针检测进一步发现抑制SST神经元至VTA的投射后，小鼠社交时NAc中DA的释放显著减少，从而证实了去抑制的设想。这些实验结果表明，BF SST神经元抑制VTA GABA能神经元并去抑制多巴胺神经元，从而产生促社交的行为效应（见下图）。这些新发现不仅加深了对社交行为神经机制的理解，同时为临床上干预社交障碍的医学实践提供了潜在新靶点。
基底前脑促进社交行为及其神经环路机制
课题组成员汪军、李杰和杨倩为该论文共同第一作者，徐晗教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了浙江大学段树民教授、吴志英教授、徐贞仲教授，北京大学李毓龙教授和上海交通大学徐天乐教授的大力支持。感谢科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金委重大研究计划项目、国家自然科学基金委面上项目、以及浙江省自然科学基金委杰出青年项目等的资助。
来源：徐晗教授课题组
